Двойная антиагрегантная терапия при инсульте

Двойная антиагрегантная терапия при инсульте

Двойная антиагрегантная терапия при инсульте

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Антиагрегантные препараты остаются основным средством для предотвращения развития ишемического инсульта.

В настоящее время среди антиагрегантов для вторичной профилактики инсульта используются три препарата – ацетилсалициловая кислота (АСК), АСК в комбинации с дипиридамолом с модифицированным высвобождением и клопидогрел; для первичной профилактики инсульта одобрена только АСК. В последние годы получил одобрение для применения при остром коронарном синдроме ряд других препаратов, таких как прасугрел и тикагрелор. Таким образом, каждый врач, перед которым стоит задача назначить пациенту адекватную терапию для профилактики ишемического инсульта, должен сделать обоснованный выбор препарата, принимая во внимание его эффективность, безопасность, переносимость, стоимость и предпочтения пациента.

Эту ситуацию можно проиллюстрировать, используя Рекомендации Американской кардиологической ассоциации по изучению инсульта (2011 г.), согласно которым клопидогрел при вторичной профилактике инсульта обладает не меньшей эффективностью, чем АСК и АСК в комбинации с дипиридамолом с модифицированным высвобождением.

В то же время, указанная комбинированная терапия лишь немногим отличается по благоприятному эффекту от монотерапии АСК, однако обладает таким значимым для пациента побочным эффектом, как головная боль. В отношении безопасности клопидогрел, в свою очередь, незначительно превосходит АСК или АСК + дипиридамол в плане частоты кровоизлияний.

Наконец, ряду пациентов показан прием именно клопидогрела или клопидогрела в комбинации с АСК (например, после операции стентирования). Если принимать во внимание стоимость лечения, то тут бесспорным лидером является АСК. Рассмотрим некоторые нюансы антиагрегантной терапии при ишемическом инсульте. Вариабельность ответа на терапию антиагрегантами.

Все чаще для описания ситуации, когда назначенная пациенту антиагрегантная терапия с целью профилактики сердечно–сосудистых осложнений оказывается неэффективной, используется термин «резистентность к антиагрегантной терапии».

Резистентность, или плохой ответ на лечение, определяется клинически, когда у пациента, принимающего АСК или клопидогрел в терапевтической дозе, развивается ишемическое событие, или на основании лабораторных данных. Именно результатам лабораторных исследований уделяется особое внимание, поскольку они позволяют оценить возможный ответ на лечение конкретным препаратом у конкретного пациента.

Тем не менее, имеющиеся тесты на чувствительность к антиагрегантам обладают рядом существенных ограничений, которые необходимо учитывать при интерпретации их результатов. Резистентность к антиагрегантам может развиваться вследствие нескольких причин, основные из которых приведены в таблице 1. Лабораторные признаки резистентности к АСК выявляются у 5–60% пациентов.

Такой разброс обусловлен использованием различных методов для оценки функции тромбоцитов. В лабораторных условиях реакция на применение АСК оценивается с помощью определения тромбоксана A2 или функций тромбоцитов, которые опосредуются тромбоксаном, например, с помощью определения светопропускания суспензии тромбоцитов, подвергнутых воздействию тромбоксана A2, АДФ или коллагена.

Этот тест является «золотым стандартом» определения агрегационных свойств тромбоцитов. При оценке чувствительности к АСК оптимальным стимулятором агрегации является предшественник тромбоксана A2 – арахидоновая кислота, а при использовании других агонистов агрегации результаты теста должны интерпретироваться с осторожностью, т.к.

они могут активировать агрегацию за счет других механизмов, в меньшей степени зависящих от ЦОГ–1. Кроме того, этот тест обладает плохой воспроизводимостью, и его результаты зависят от возраста, расы, пола пациента и гематокрита. На чувствительность к клопидогрелу также влияет целый ряд факторов, и распространенность резистентности к данному препарату составляет от 4 до 30%.

Как и в случае с АСК, этот показатель в значительной степени зависит от лабораторного метода оценки функции тромбоцитов. Аналогичным образом «золотым стандартом» для определения чувствительности к клопидогрелу является определение светопропускания суспензии тромбоцитов с оценкой до и после применения клопидогрела.

Кроме того, для оценки функции тромбоцитов могут использоваться такие менее распространенные методы, как тромбоэластография, тест функции рецептора тромбоцитов P2Y12 и оценка степени фосфорилирования фосфопротеина, стимулированного вазодилататором (VASP) с помощью проточной цитометрии.

Лабораторная диагностика резистентности к антиагрегантам затруднена по ряду причин, ведущей из которых является отсутствие исчерпывающего, надежного и валидированного метода оценки функции тромбоцитов. Результаты, полученные при использовании различных методик, не поддаются сравнению, поскольку при этом различные физиологические механизмы тромбообразования учитываются в различной степени.

Не существует теста, способного учесть гидродинамические факторы, межклеточные взаимодействия, эффект биологических медиаторов и огромное количество других причин, оказывающих влияние на агрегацию. Таким образом, существующие на данный момент лабораторные методы оценки агрегации тромбоцитов представляют собой модель, очень далекую от происходящих in vivo процессов.

Кроме того, у каждого пациента ответ на терапию может варьировать во времени. При этом следует учитывать такие сопутствующие состояния, как воспаление или стресс, которые могут приводить к увеличению формирования тромбоцитов и усиливать экстратромбоцитарный синтез тромбоксана. Поэтому однократная оценка резистентности может обладать недостаточной прогностической и диагностической значимостью.

Наконец, существует точка зрения, согласно которой ответ на терапию подчиняется закону нормального распределения, и пациенты с резистентностью и избыточной чувствительностью к антиагрегантам соответствуют лишь крайним точкам этой функции.

Итак, в связи со значительными ограничениями имеющихся на данный момент лабораторных методов оценки функции тромбоцитов они не могут быть рекомендованы для рутинного применения при выборе антиагрегантных препаратов для профилактики инсульта. Активность клопидогрела в зависимости от генетических факторов и сопутствующей терапии.

Точкой приложения клопидогрела, прасугрела и тикагрелора является АДФ–рецептор P2Y12, который инактивирует GPIIb/IIIa–рецептор фибриногена, участвующий в агрегации тромбоцитов. Однако лишь около 15% клопидогрела при приеме внутрь подвергается биоактивации с образованием активного препарата с помощью изоферментов системы цитохрома P450 (CYP) – CYP 2C19 и CYP 3A4.

Полиморфизм гена CYP 2C19 представлен 3 аллелями, 2 из которых не обеспечивают нормальный метаболизм клопидогрела. В соответствии с этим, при наличии 2 «нефункционирующих» аллелей метаболизм считается «нарушенным» (встречается у 12–20% человек), а при наличии 1 «нефункционирующего» аллеля – «частично нарушенным».

Для определения влияния генетического полиморфизма на клинический эффект лечения клопидогрелом был проведен ряд исследований. В целом, было установлено, что клиническое значение имеет «нарушенный» метаболизм, который проявляется увеличением риска сосудистых осложнений.

В качестве средства преодоления нечувствительности к клопидогрелу у таких пациентов было предложено увеличить его дозу (600 мг/сут. – нагрузочная доза в 1–й день, затем – 150 мг/сут. в течение 6 дней и 75 мг/сут. – в дальнейшем), однако клинических различий между таким режимом лечения и обычной схемой приема клопидогрела (600 мг/сут. – нагрузочная доза и 75 мг/сут.

– в дальнейшем), а также АСК в высокой (300–325 мг/сут.) и низкой (75–100 мг/сут.) дозах выявлено не было. Влияния описанного полиморфизма на эффективность прасугрела и тикагрелора отмечено не было.

Подводя итог, следует предположить, что рутинное генетическое тестирование на предмет функции тромбоцитов при приеме клопидогрела для профилактики инсульта нецелесообразно, а в случае его неэффективности оптимальным является замена его на АСК (в виде монотерапии или в комбинации с дипиридамолом).

Другой проблемой, связанной с активностью клопидогрела, является то, что некоторые ингибиторы протонной помпы, как и клопидогрел, метаболизируются с помощью изофермента CYP 2C19, вследствие чего эффективность последнего может снижаться. Особые опасения связывались с омепразолом; пантопразол и эзомепразол не оказывают влияния на метаболизм клопидогрела.

Тем не менее, в клинических исследованиях было показано, что применение ингибиторов протонной помпы не приводит к увеличению частоты повторного инсульта.

Новые антиагреганты: подходят ли они для профилактики инсульта? Развитие повторного инсульта, несмотря на антиагрегантную терапию, стимулирует поиск новых, более эффективных препаратов с более благоприятным фармакокинетическим и фармакодинамическим профилем. Такими препаратами являются прасугрел и тикагрелор. Прасугрел представляет собой производное тиенопиридина, которое, как и клопидогрел, ингибирует агрегацию тромбоцитов путем необратимого связывания с P2Y12–рецептором. Его активность не зависит от генетического полиморфизма, и он оказывает более мощный, быстрый и стойкий эффект по сравнению с клопидогрелом. Это подтвердилось и клинически – в исследовании у пациентов с острым коронарным синдромом, которым проводилась чрескожная ангиопластика, прасугрел был более эффективен в плане профилактики инфаркта миокарда, чем клопидогрел, однако результаты оценки безопасности оказались не в пользу прасугрела, что было связано с большей частотой геморрагических осложнений, в особенности у пациентов, перенесших инсульт или ТИА. Прасугрел не был разрешен для вторичной профилактики инсульта. Тикагрелор является обратимым ингибитором P2Y12–рецептора, который более выраженно и быстро ингибирует агрегацию тромбоцитов, чем клопидогрел. В исследовании у пациентов с острым коронарным синдромом частота ишемического инсульта не отличалась между группами клопидогрела и тикагрелора, однако частота фатального внутримозгового кровоизлияния была выше при лечении последним препаратом. Таким образом, результаты исследований прасугрела и тикагрелора подтверждают выводы, сделанные в исследованиях MATCH и CHARISMA, относительно того, что более агрессивная антиагрегантная терапия может не обеспечить дополнительное преимущество в плане вторичной профилактики инсульта наряду с увеличением геморрагических осложнений.

Заключение. Выбор оптимальной антиагрегантной терапии. Антиагрегантная терапия является ключевым подходом к фармакологической профилактике атеротромботического ишемического инсульта.

Эффективность трех основных антиагрегантных препаратов является сравнимой, и любой из них может использоваться в качестве начальной терапии, однако следует подбирать терапию, учитывая переносимость препаратов, сопутствующие заболевания, стоимость лечения и предпочтения пациентов.

Принимая во внимание указанные выше факторы, одним из самых востребованных антиагрегантных препаратов остается АСК, которая характеризуется наиболее изученным профилем безопасности и переносимости.

Существующая лекарственная форма АСК (75 и 150 мг) в комбинации с невсасывающимся антацидом – гидроокисью магния (препарат Кардиомагнил) – позволяет избежать неблагоприятного эффекта в отношении слизистой оболочки желудка, что особенно важно при длительной антиагрегантной терапии; при этом всасывание АСК и ее дальнейший эффект не изменяются.

Двойная антиагрегантная терапия (за исключением АСК и дипиридамола с модифицированным высвобождением) у большинства пациентов с инсультом не является предпочтительной. Возможно, в будущем станут возможны персонализированный подход к профилактической терапии и выявление пациентов с возможной резистентностью к лечению, что позволит оптимальным образом подобрать стратегию первичной и вторичной профилактики инсульта.

Источник: https://tepcontrol.ru/dvoynaya-antiagregantnaya-terapiya-pri-insulte/

Антиагреганты

Двойная антиагрегантная терапия при инсульте

Тромбозы, тромбоциты и антиагреганты.

Тромбоз артерий, проявляющийся такими патологиями, как инфаркт миокарда и ишемический инсульт, является ведущей причиной смерти и нетрудоспособности в мире. В образовании тромбов как в физиологических, так и в патологических условиях ведущую роль играют тромбоциты.

В сосудистом русле они находятся в неактивном состоянии, а интактный эндотелий обладает антитромботическими свойствами, так как выделяет такие вещества, как оксид азота (NO), простациклин, тканевой активатор плазминогена (t-PA), ингибитор тканевого фактора.

При возникновении дефекта эндотелия или изменении напряжения сдвига происходит высвобождение тромбогенных соединений, что запускает коагуляционный (плазменный) и клеточный (тромбоцитарный) гемостаз.

Адгезия тромбоцитов к поврежденному эндотелию происходит в результате взаимодействия коллагена с гликопротеиновыми рецепторами на мембране тромбоцитов, где связующим звеном выступает фактор фон Виллебранда (фактор VIII).

Вслед за адгезией к артериальной стенке или в результате взаимодействия специфических рецепторов с адреналином, тромбином, серотонином, тромбоксаном A2 (TxA2) и аденозин-дифосфатом (АДФ) происходит активация и агрегация тромбоцитов.

В усилении агрегации тромбоцитов участвуют сопряженные с G-белками пуриновые P2Y-рецепторы АДФ и активируемые протеазами рецепторы к тромбину (PAR).

В организме человека обнаружено несколько типов АДФ-специфических рецепторов, экспрессируемых тромбоцитами.

Активация P2Y12-рецепторов снижает активность аденилатциклазы (АЦ), в результате снижается количество цАМФ, происходит дегрануляция и активация тромбоцитов и в конечном счете формирование тромба.

В активированных тромбоцитах увеличивается активность фосфолипазы A2 (ФЛА2), ключевого фермента метаболизма арахидоновой кислоты.

Циклооксигеназа 1-го типа (ЦОГ-1) тромбоцитов катализирует превращение арахидоновой кислоты в простагландины, которые затем трансформируются в TxA2.

Тромбоциты экспрессируют специфические рецепторы к тромбоксану (TPα), стимуляция которых приводит к усилению первичной активации клеток, вызванной тромбином или коллагеном.

Тромбин взаимодействует с тромбоцитами посредством двух рецепторов, активируемых протеазами: PAR-1 и PAR-4. Стимуляция этих рецепторов через различные сигнальные молекулы приводит к активации фосфолипазы β и ингибированию АЦ.

PAR-1 — основной рецептор на тромбоцитах человека, он обладает в 10–100 раз большей аффинностью к тромбину по сравнению с PAR-4 и вызывает более быструю активацию клеток.

Считается, что именно опосредованная PAR-1 активация тромбоцитов обеспечивает патологическое тромбообразование, тогда как PAR-4 в основном участвует в поддержании нормального гемостаза.

Завершающий этап образования тромба опосредуется гликопротеиновыми рецепторами IIb/IIIa, которые относятся к классу интегринов (αIIbβ3) и являются наиболее многочисленными мембранными рецепторами тромбоцитов.

Взаимодействие активированных интегринов αIIbβ3 с фибриногеном и фактором фон Виллебранда обеспечивает необратимое связывание тромбоцитов с чужеродными поверхностями и между собой, к стабилизации адгезии, агрегации и ретракции тромба [2].

Препараты, ингибирующие агрегационную активность тромбоцитов, эффективно предотвращают развитие острых ишемических событий в разных сосудистых бассейнах [1].

Рисунок 1. Механизмы адгезии и активации тромбоцитов.

Эрозия или разрыв атеросклеротической бляшки обнажает тромбогенные белки субэндотелиального матрикса – фактор фон Виллебранда (vWF) и коллаген. vWF связывается с коллагеном и раскручивается, открывая сайты связывания гликопротеину (GP) тромбоцитов Ib-IX-V.

Адгезия тромбоцитов происходит путем взаимодействия GPIb и vWF, что позволяет GPVI связаться с коллагеном. Связь GPVI с колагеном активирует тромбоциты – они начинают высвобождать АДФ и тромбоксан А2, что приводит к аутокринной активации GPIIb/IIIa.

В результате активации гликопротеин IIb/IIIa изменяет конформацию с низкоаффинной на высокоаффинную в отношении своего лиганда – фибриногена. Таким образом с помощью фибриногена образуются мостики между тромбоцитами, т.е. происходит их агрегация.

Образование тромбина происходит на поверхности активированных тромбоцитов после высвобождения после высвобождения тканевого фактора из стенки сосудов. В итоге тромб стабилизируется фибрином.

Классификация антиагрегантов.

Основные группы антиагрегантов принято условно разделять на 2 группы:

  1. препараты, блокирующие рецепторы тромбоцитов
    1. блокаторы рецепторов АДФ
    2. блокаторы рецепторов PAR
    3. блокаторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa
  2. препараты, ингибирующие ферменты тромбоцитов
    1. ингибиторы ЦОГ
    2. ингибиторы ФДЭ

Стоит отметить, что эта классификация может значительно пополниться в ближайшее десятиление новыми группами, описанными в данном посте.

Рисунок 2. Пути активации тромбоцитов.

Первичное связывание тромбоцита с поврежденной стенкой сосуда опосредуется коллагеном сосуда, поверхностным гликопротеином тромбоцита VI и интегрином α2β1, а также связыванием фактора фон Виллебранда (vWF) с поверхностным гликопротеином тромбоцита 1b (GP1b‑), образующего с факторами свертывания крови комплекс GP1b‑IX‑V.

Этот комплекс является рецептором к другим лигандам тромбоцита (тромбоспондин, коллаген и Р-селектин), интегрину лейкоцитов αMβ2 и прокоагулянтным факторам (тромбин, кининоген, факторы XI и XII).

Образующийся в коагуляционном каскаде тромбин является сильным активатором тромбоцитов, связываясь с двумя типами рецепторов: активируемые протеазами рецепторы к тромбину рецепторы 1 типа (PAR1) и 4 типа (PAR4).

В активации тромбоцитов имеется механизмы положительной обратной связи, опоcредуемые тремя группами рецепторов – пуриновые рецепторы АДФ P2Y1 и P2Y12 (активируются АДФ, выделившимся из гранул тромбоцитов), 5HT2A-рецепторы серотонина (он также находится в тромбоцитах и высвобождается при их активации) и рецепторы простаноида тромбоксана А2 (TxA2), который образуется при участии фермента ЦОГ-1. Скрепление тромбоцитов между собой происходит при участии фибриногена и vWF, которые связываются с активированными интегринами αIIbβ3 (их около 80000 на каждом тромбоците). Фиксация межтромбоцитарных связей также опосредуется другими рецепторами, включая адгезивные молекулы JAM-A и JAM-C, фактор Gas6 и эфрин. Адгезия моноцитов и тромбоцитов происходит при участии P-селектина тромбоцитов и его лигандом PSGL1 на поверхности моноцитов. Активированные моноциты, тромбоциты и микрочастицы образуют поверхность для формирования тромба. Одобренные для применения антиагреганты показаны синим. Антиагреганты на этапах разработки и их мишени отмечены зеленым. Стратегии для создания новых аниагрегантов указаны красным.

АК – арахидоновая кислота, EP3 – рецептор ПГE2, ФДЭ – фосфодиэстераза, ПГ – простагландин, PI3Kβ – фосфоинозитид 3-киназа β.

I. Блокаторы рецепторов тромбоцитов

а) Блокаторы рецепторов АДФ

Молекулярной мишенью ингибиторов рецепторов АДФ является P2Y12-рецептор. Он относится к классу рецепторов, связанных с G-белками и активируется АДФ. Активация P2Y12-рецептора приводит к ингибированию АЦ и снижению уровня цАМФ в тромбоцитах.

Это в свою очередь снижает фосфорилирование белка VASP и в итоге приводит к активации IIb/IIIa-рецепторов. Их активация повышает синтез тромбоксана и пролонгирует агрегацию тромбоцитов.

Таким образом, ингибирование P2Y12-рецепторов будет нарушать связывание фибриногена с рецепторами IIb/ IIIa и оказывать антиагрегантный эффект [1, 2].

Блокаторы P2Y12-рецепторов разделяют на 2 класса: тиенопиридины (тиклопидин, клопидогрел, празугрел), которые блокируют рецепторы необратимо, и производные других соединений (кангрелор, тикагрелор, элиногрел), действующие обратимо. Все тиенопиридины являются пролекарствами, их активные метаболиты образуются эстеразами плазмы или цитохромами печени [11, 12].

• Тиклопидин
Является первым препаратом этой группы и применяется в клинической практике с 1978 г. Тиклопидин образует под влиянием изофермента CYP3А4 четыре метаболита, один из которых обладает фармакологической активностью. Снижает вызываемую АДФ экспрессию гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa.

Значительно ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызываемую АДФ, а также препятствует агрегации при действии коллагена, тромбина, серотонина, эпинефрина и ФАТ в малых концентрациях.

Антиагрегантный эффект тиклопидина возникает через 24-48 ч после приема внутрь, достигает максимума спустя 3-5 сут, сохраняется в течение 3 сут после прекращения лечения. Агрегация тромбоцитов, индуцированная АДФ, возвращается к исходным значениям только через 4-8 сут.

Биодоступность — 80-90%, связь с белками плазмы — 98%, период полуэлиминации — около 13 ч. При курсовом лечении период полуэлиминации удлиняется до 4-5 сут. Две трети дозы тиклопидина экскретируется с мочой, одна треть — с желчью [1, 5].

Побочными эффектами тиклопидина, ограничивающими его применение, являются нейтропения и тромбоцитопения. Поэтому на данный момент тиклопидин успешно заменен аналогами.

Вызывает диспепсию, желудочно-кишечные кровотечения, пептическую язву желудка, лейкопению, тромбоцитопению (в первые 3-4 мес лечения необходимо проводить анализ крови каждые 2 нед), повышает в крови активность ферментов печеночного происхождения [1, 8, 11].

• Клопидогрел
Другое производное тиенопиридина, в 6 раз сильнее тиклопидина подавляет агрегацию тромбоцитов, селективно и необратимо блокирует P2Y12-рецепторы. Уменьшает АДФ-зависимую экспрессию гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa, что нарушает связывание с ними фибриногена. Применяется с 1998 г.

Биодоступность клопидогрела составляет 50%, так как он удаляется из энтероцитов гликопротеином Р. Связь с белками плазмы — 94-98%. Период полуэлиминации 8 ч. После всасывания в кишечнике 85% клопидогрела гидролизуется карбоксилазами в неактивный метаболит.

Оставшиеся 15% быстро метаболизируются цитохромами печени (преимущественно CYP2C19) в два этапа с образованием в итоге активного метаболита (2-оксаклопидогрел), конкурентно и необратимо блокирующего P2Y12-рецепторы.

Основное значение имеет окисление при участии CYP2C19, полиморфизм его гена в наибольшей степени определяет индивидуальную реакцию на клопидогрел.

Препарат нерационально принимать одновременно с блокаторами кальциевых каналов группы дигидропиридина, которые окисляются CYP3А4, а также с ингибиторами протонной помпы (ИПП), снижающими активность CYP2C19 (исключения – пантопразол и рабепразол). Выводится с мочой и желчью [1, 12, 13].

Торможение агрегации начинается через 2 ч после приема клопидогрела внутрь в дозе 400 мг, максимальное действие развивается через 4-7 сут курсового лечения в дозе 50-100 мг/сут. Агрегация не восстанавливается в течение всего периода циркуляции тромбоцитов (7-10 сут).

Назначают внутрь для профилактики инфаркта миокарда, ишемического инсульта, тромбоза периферических артерий, сердечно-сосудистой смерти у больных атеросклерозом, сахарным диабетом, при наличии более одного ишемического события в анамнезе, поражении нескольких сосудистых бассейнов. Клопидогрел предупреждает тромбозы после чрескожных коронарных вмешательств, хотя его применение ограничено из-за риска кровотечений.

В клинической практике наблюдаются индивидуальные различия среди пациентов в ответе на клопидогрел. Механизмы различного ответа на препарат объясняются следующим.

Во-первых, так как клопидогрел метаболизируется цитохромами печени, то препараты, конкурирующие с клопидогрелом за биотрансформацию (например, ИПП) или ингибирующие активность цитохромов печени, могут уменьшать активность клопидогрела. Например, регулярное употребление грейпфрутового сока (600-800 мл) способно значимо снизить антиагрегантный эффект клопидогрела.

Хотя клиническое значение ингибиторов цитохромов в эффекте клопидогрела остается под сомнением. Во-вторых, активность клопидогрела может повышать курение, предположительно ввиду индукции CYP1A2, метаболического активатора клопидогрела.

В-третьих, достаточно распространен вариант изоформы CYP2C19 с ослабленной активностью (около 30% европейцев, 40% африканцев и >50% азиатов), что значительно снижает уровни активного метаболита клопидогрела. И в-четвертых, имеются данные, что важное значение в эффективности клопидогрела играет исходный ответ тромбоцитов на АДФ, вызванный, вероятно, полиморфизмом гена рецептора Р2Y12.

Клопидогрел реже тиклопидина вызывает гастроинтестинальные события, кровотечения, лейкопению, тромбоцитопению, кожные высыпания. У больных с хорошей ответной реакцией на прием клопидогрела ниже риск тяжелых осложнений сердечно-сосудистых заболеваний, но возрастает риск кровотечений [1, 5, 10, 13, 16].

• Празугрел
Тиенопиридин, пролекарство, необратимый ингибитор P2Y12-рецепторов. Был введен на рынок фармпрепаратов в 2009-м. Отличается более высокой эффективностью по сравнению с клопидогрелом.

Активные метаболиты празугрела образуются под влиянием эстераз кишечника и плазмы крови и цитохромов печени, поэтому он в меньшей степени зависит от активности последних. По сравнению с клопидогрелом действие празугрела наступает более быстро.

Кроме того, празугрел имеет большую биодоступность и меньшую вариабельность ответа на лечение среди пациентов. Максимальный эффект наступает спустя 2 дня, после отмены препарата тромбоциты восстанавливают свою функцию тоже 2 дня.

Нагрузочная доза празугрела в 60 мг оказывает более выраженный антиагрегантный эффект, чем стартовые дозы клопидогрела в 300-600 мг. Поддерживающие дозы празугрела в 10 мг также более эффективны поддерживающих доз (75 мг) клопидогрела [10].

Празугрел одобрен для предотвращения тромбозов при проведении ЧКВ у пациентов ОКС. Также препарат показал свою эффективность в снижении риска ИМ. Большая антитромбоцитарная активность празугрела была сопряжена с достоверным увеличением риска геморрагических осложнений.

Наиболее высоким риск геморрагических осложнений был в подгруппах пациентов, ранее перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку, а также старше 75 лет и с массой тела менее 60 кг.

В связи с этим предлагается использовать поддерживающую дозу 5 мг (вместо 10 мг) для пациентов с массой тела

Источник: https://medach.pro/post/1334

Антиагрегантная терапия в профилактике повторных ишемических инсультов

Двойная антиагрегантная терапия при инсульте

Профессор М.А. Пирадов

НИИ неврологии РАМН, Москва

Профилактика инсульта является наиболее эффективной стратегией в лечениицереброваскулярных заболеваний. Профилактика может быть первичной и вторичной.Первичная профилактика направлена на предупреждение развитияпервого инсульта и основана на концепции факторов риска и возможностях ихкоррекции.

Она подразделяется на «массовую стратегию», которая направлена нараспространение знаний среди населения о факторах риска возникновения инсульта имероприятиях по их последующему снижению, и на «стратегию групп высокого риска»,ставящей своей целью выявление, наблюдение и профилактическое лечение групп покаеще асимптомных лиц, имеющих высокий риск развития инсульта.

Основными факторами риска инсульта

являются: артериальная гипертония,курение, кардиальная патология, сахарный диабет, гиперлипидемия -гиперхолестеринемия, гипергомоцистеинемия, патология магистральных артерийголовы, злоупотребление алкоголем, нарушения гемостаза, оральные контрацептивы,а также так называемые некорригируемые факторы риска – возраст, пол, этническаяпринадлежность и наследственность. Сочетание двух и более факторов рискаувеличивает вероятность развития у человека острого нарушения мозговогокровообращения.

Вторичная профилактика

направлена на предупреждение повторногоинсульта и базируется не только на анализе и коррекции факторов риска, имеющихсяу больного, но и на знании патогенеза инсульта, так как при повторном егоразвитии патогенетические механизмы во многих случаях остаются такими же.Повторные инсульты переносят около 30% больных, что в 9 раз превышаетвероятность инсульта в общей популяции; при этом в течение первого годаповторные инсульты происходят у 15 – 26% больных. Смертность от повторногоинсульта в нашей стране доходит до 128 на 100000 жителей в год.

Основными направлениями превентивных мероприятий, которые доказали своюэффективность в крупных международных и национальных мультицентровыхисследованиях, проведенных в соответствии с принципами «доказательной медицины»,являются раннее выявление и адекватное лечение лиц: с артериальной гипертонией;с преходящими нарушениями мозгового кровообращения; с перенесенным ранееинсультом; с постоянной формой фибрилляции предсердий.

Только лишь выявление и адекватное лечение лиц, страдающих артериальнойгипертонией, позволило по результатам многих контролируемых исследований,проведенных в том числе и в нашей стране, снизить заболеваемость инсультом на45-50%.

На 60-70% снижается риск развития кардиоэмболического инсульта припрофилактическом приеме непрямых антикоагулянтов у пациентов, страдающихфибрилляцией предсердий. Не менее впечатляющие результаты получены прииспользовании для вторичной профилактики инсультов антиагрегантов.

Именно этому,одному из важнейших направлений профилактики и терапии цереброваскулярныхзаболеваний, и посвящена настоящая статья.

По результатам международных мультицентровых контролируемых исследований наиболее эффективными препаратами для вторичной профилактики ишемическихнарушений мозгового кровообращения являются: ацетилсалициловая кислота,дипиридамол, тиклопидин и клопидогрел.

Еще четверть века назад, несмотря на отсутствие в то время четкихдоказательств эффективности антиагрегантов, стало правилом назначать почтилюбому больному, перенесшему ишемическое нарушение мозгового кровообращения,ацетилсалициловую кислоту или дипиридамол.

В дальнейшем терапия антиагрегантаминашла свое убедительное подтверждение практически во всех кооперативныхисследованиях, выполненных по стандартам «доказательной медицины».

Также былоустановлено, что антиагреганты эффективны как у мужчин, так и у женщин, вразличных возрастных категориях, у лиц, страдающих артериальной гипертонией илине имеющих ее, равно как и у людей с сахарным диабетом или без оного.

Среди антиагрегантов наиболее широко известна ацетилсалициловая кислота,которая в настоящее время является своего рода «золотым стандартом» впрофилактике повторных нарушений мозгового кровообращения ишемического генеза.

Именно по отношению к ней рассматривается эффективность всех другихантиагрегантов, поскольку сравнительного исследования этих препаратов междусобой до сих пор не проводилось.

Впрочем, она не только эффективно снижаетчастоту развития повторных инфарктов мозга и транзиторных ишемических атак (ТИА),но и риск развития инфарктов миокарда и ряда других сосудистых заболеваний.

Ацетилсалициловая кислота, как «золотой стандарт», выбрана не случайно: оналегко дозируется, относительно безопасна, недорога, побочные эффекты врезультате длительного периода клинического применения у самых разнообразныхгрупп больных хорошо известны и предсказуемы.

Основной механизм действия ацетилсалициловой кислоты связан с необратимойблокадой циклооксигеназы–1. Она присутствует как в тромбоцитах, так и всосудистой стенке. Ацетилсалициловая кислота подавляет процесс синтезатромбоксана А2, образующегося в тромбоцитах и обеспечивающегоагрегацию тромбоцитов с вазоконстрикцией.

Более того, ацетилсалициловая кислотаприводит безъядерные тромбоциты к потере способности агрегировать на протяжениивсей их жизни, которая составляет 7-10 дней. Такого продолжительного эффекта нету других антиагрегантных препаратов.

Несмотря на то, что ежедневно обновляетсяоколо 10% всего пула тромбоцитов, после однократного введения ацетилсалициловойкислоты необходимо 5-7 дней для того, чтобы хотя бы половина тромбоцитоввосстановила свою нормальную функцию. Три других препарата имеют иные механизмыдействия на агрегацию.

Дипиридамол блокирует обратный захватаденозина (мощного ингибитора агрегации тромбоцитов) и подавляет фосфодиэстеразу,увеличивая локальную концентрацию в клетках циклической АМФ. Тиенопиридины(тиклопидин и клопидогрел) блокируют АДФ-индуцируемую агрегацию и связываниефибриногена (экранируя гликопротеин IIб/IIIa).

В мире к настоящему времени проведено огромное число исследований,посвященных применению антиагрегантов при сердечно-сосудистых заболеваниях,включая инсульт.

В 2002 году опубликован крупнейший мета-анализрандомизированных клинических исследований о преимуществах антиагрегантов упациентов с высоким риском развития сосудистых заболеваний (AntithromboticTrialists’ Collaboration).

В мета-анализ включены результаты 287 исследований, вкоторых принимали участие 135000 пациентов с высоким риском развития сосудистыхзаболеваний.

Результаты данного мета-анализа свидетельствуют о том, чтоназначение антиагрегантов этим категориям больных позволяет снизить рискразвития нефатального инфаркта миокарда + нефатального инсульта + иныхсосудистых заболеваний не менее чем на одну четверть. Избирательный анализ почтидвух десятков тысяч больных, перенесших только ишемический инсульт или ТИА,проведенный в этом исследовании, показал, что антиагреганты способствовалипрофилактике 36 повторных нарушений мозгового кровообращения на 1000 больных,принимавших эти препараты в течение двух лет.

В 2003 году Европейский Совет по инсульту, Европейское неврологическоеобщество и Европейская Федерация неврологических обществ, в рамках специальносозданной объединенной Комиссии – European Stroke Initiative (EUSI) опубликоваликонсолидированные рекомендации по лечению инсульта, и, в частности, по вторичнойпрофилактике ишемического инсульта.

В первой фактологической части рекомендацийбыло подчеркнуто, что ацетилсалициловая кислота на 13% уменьшает риск развитияповторных инсультов; дипиридамол пролонгированного действия в сочетании сацетилсалициловой кислотой уменьшает риск развития повторных инсультов на 23% посравнению только с ацетилсалициловой кислотой (ESPS-II: EuropeanStroke Prevention Study, 6602 больных, перенесших ТИА или инсульт); клопидогрелоказывает несколько более выраженное (на 8,7%) снижение относительного рискаинфарктов миокарда, инсультов или смерти вследствие сосудистой патологии, чемацетилсалициловая кислота (CAPRIE: Clopidogrel versus Aspirin inPatients at Risk of Ischaemic Events, около 20000 больных с инсультом, инфарктоммиокарда или заболеваниями периферических сосудов).

Сами рекомендации EUSI-2003 постулируют, что: антиагрегантная терапия является эффективным методом вторичной профилактикиинсультов.

При этом существует несколько достоверно доказанныхтерапевтических режимов, любой из которых может быть рассмотрен, как методвыбора: ацетилсалициловая кислота в дозах 50-325 мг/сутки или ацетилсалициловаякислота (25 мг) + дипиридамол (200 мг) дважды в сутки или клопидогрел (75мг/сутки) в тех случаях, когда первые два метода лечения плохо переносятся илипроводится лечение групп больных с высоким риском инсульта.

При ТИА или ишемическом инсульте в сочетании с нестабильной стенокардией илиинфарктом миокарда, больные должны получать клопидогрел (75 мг) в комбинации сацетилсалициловой кислотой (75 мг).

Больные, начинающие лечение с тиенопиридинов,должны получать клопидогрел вместо тиклопидина из-за более серьезных побочныхэффектов последнего.

У пациентов, которые по каким-либо причинам не могутполучать ацетилсалициловую кислоту или тиенопиридины, может быть эффективноиспользован один лишь дипиридамол пролонгированного действия (200 мг дважды всутки).

Одним из важнейших вопросов применения ацетилсалициловаой кислоты, посравнению с другими антиагрегантами, до сих пор, как это видно из рекомендацийEUSI-2003, остается вопрос о величине ее дозировок.

В настоящее время доказано,что не существует достоверных отличий в эффективности высоких (500-1500 мг),средних (160-325 мг) и низких (75-150 мг) доз ацетилсалициловой кислоты.

Поэтомубольшинство проведенных в последние годы исследований рекомендуют приемацетилсалициловой кислоты по 75-150 мг в сутки.

Что же касается сверхмалых доз этого препарата (30 мг в сутки), то несмотряна уменьшение агрегации тромбоцитов и удлинение времени кровотечения при этом,наблюдаемые эффекты не стойки и держатся не более 3-7 суток.

Следует также иметьв виду, что от 25 до 30% пациентов могут быть вообще резистентны кантиагрегационным эффектам ацетилсалициловой кислоты. Как лечить больных, укоторых на фоне проведения антиагрегантной терапии все равно развиваютсяишемические нарушения мозгового кровообращения, до сих пор остается неясным.

Рекомендуется еще раз провести оценку имеющихся у этих пациентов факторов рискаи более тщательно проанализировать возможные патогенетические механизмы развитияинсульта.

Тесно связан с дозами вопрос о побочных эффектах ацетилсалициловой кислоты.Побочные эффекты наблюдаются у 5-8% всех пациентов, получающих ацетилсалициловуюкислоту, чаще всего речь идет о гастритах, язвах желудка и 12-перстной кишки,острых колитах и других желудочно-кишечных нарушениях.

Описываются такжеаллергические реакции и внутричерепные кровоизлияния. Мета-анализ контролируемыхиспытаний ацетилсалициловой кислоты показал, что его прием ведет к увеличениюриска желудочно-кишечных кровотечений или язвообразования в 3,5 раза.

Большаячасть таких осложнений развиваются при приеме высоких доз препарата.

Длительное время кардинальным решением этой проблемы считалось использованиекишечно-растворимых форм ацетилсалициловой кислоты. Но дальнейшие исследованияне подтвердили эффективности применявшихся препаратов.

В ряде работиспользование кишечно-растворимых форм ацетилсалициловой кислоты у части больныхс аспирин-индуцированными язвами не вело к увеличению показателей рубцевания язвпри терапии циметидином и антацидами, в то время как у 90% больных после отменыэтих препаратов аспирина язвы зарубцевались.

Значительные усилия в данном направлении привели к появлению новыхлекарственных форм ацетилсалициловой кислоты, предлагающих иные способы защитыжелудочно-кишечного тракта.

Большие надежды сегодня возлагаются на препарат «Кардиомагнил»,представляющий собой соединение ацетилсалициловой кислоты (75 и 150 мг) сневсасывающимся антацидом – гидроокисью магния, действующим на протяжении всегожелудочно-кишечного тракта.

Известно, что невсасывающиеся антациды являютсяодними из наиболее часто применяемых средств для лечения заболеванийжелудочно-кишечных заболеваний.

Их эффективность обусловлена адсорбцией солянойкислоты; снижением протеолитической активности желудочного сока (посредствомадсорбции пепсина, повышения pH среды, в результате чего пепсин становитсянеактивным); обволакивающими свойствами; связыванием лизолецитина и желчныхкислот, оказывающих негативное воздействие на слизистую желудка.

Поиск наилучших сочетаний лекарств для вторичной профилактики инсультовактивно продолжается. Учитывая огромную медико-социальную значимость проблемы,есть основания надеяться на значительный прогресс в этом направлении уже вближайшие годы.

Литература:

1. Инсульт: принципы диагностики, лечения и профилактики. /Под ред. Н.В.Верещагина, М.А. Пирадова, З.А. Суслиной. – М.: Интермедика, 2002. – 208с.

2. Неотложные состояния в неврологии./ Под ред. Н.В. Верещагина, М.А.Пирадова, М.А. Евзельмана. – М.: Фаворъ, 2002. – 426с.

3. Antiplatelet Trialists’ Collaboration. Соllaborative overview ofrandomized trials of antiplatelet therapy – I: prevention of death, myocardialinfarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categoriesof patients.-BMJ 1994; 308: 81-106.

4. Соllaborative meta-analysis of randomized trials of antiplatelet therapyfor prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients(Antiplatelet Trialists’ Collaboration).- BMJ 2002; 324:71-86.

5. European Stroke Initiative- Recommendations for stroke management, 2003.

6. Ischemic Cerebrovascular Disease./ H. Adams, V. Hachinski, J. Norris/ -Oxford University press, 2001. – 575 p.

7. Stroke prevention by the practitioner./ Ed. J. Bogousslavsky. -Cerebrovascular Diseases, 1999. – 9.-S4.- 70p.

с разрешения администрации  Русского Медицинского Журнала.

Источник: https://www.medcentre.com.ua/articles/Antiagregantnaya-terapiya-v-profilaktike-25864

Больница103.Ру
Добавить комментарий